I più interessanti articoli scientifici pubblicati nell'anno 2013 sulla ricerca in tema di neuropatie Charcot Marie Tooth (CMT), commentati dalla Prof. Paola Mandich, medico genetista del nostro comitato scientifico
A Review of Genetic Counseling for Charcot MarieTooth Disease (CMT) Carly E. Siskind & Seema Panchal & Corrine O. Smith & Shawna M. E. Feely & Joline C. Dalton & Alice B. Schindler & Karen M. Krajewski, Journal of Genetic Counselling
L’articolo riporta la storia della CMT e della sua classificazione e sottolinea gli aspetti caratteristici delle diverse forme che possono indirizzare il neurologo verso la diagnosi di sottotipi diversi.
L’articolo sottolinea la complessità clinica e neurofisiologica delle CMT che rende impossibile effettuare una diagnosi di una forma specifica senza il contributo dell’analisi genetica. L’analisi genetica è effettuata negli Stati Uniti, in ambito clinico, solo per alcune delle forme più comuni ed è raccomandato un approccio al test genetico in base ai dati clinic, neurofisologici e alla raccolta dell’anamnesi familiare che permette spesso di orientare il clinico verso il test di laboratorio più appropriato. In questo modo l’approccio diventa più efficacie e meno costoso per il servizio sanitario.
Riporta delle flow chart di laboratorio per l’analisi delle diverse forme di CMT molto chiare ma che risentono del fatto che l’analisi è limitata a pochi geni principali.
Sottolinea infine i vantaggi del raggiungimento dell’analisi genetica per i pazienti e le loro famiglie e suggerisce le modalità con le quali dovrebbe essere effettuata la consulenza per la CMT
Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life
Jonathan Baets,1,2,3 Tine Deconinck,1,2 Els De Vriendt,1,2 Magdalena Zimon´ ,1,2
Laetitia Yperzeele,1,2,3 Kim Van Hoorenbeeck,1,2 Kristien Peeters,1,2 Ronen Spiegel, 4
Yesim Parman,5 Berten Ceulemans,3 Patrick Van Bogaert,6 Adolf Pou-Serradell,7 Gu¨ nther Bernert, 8
Argirios Dinopoulos,9 Michaela Auer-Grumbach,10 Satu-Leena Sallinen,11 Gian Maria Fabrizi,12
Fernand Pauly,13 Peter Van den Bergh,14 Birdal Bilir,15 Esra Battaloglu,15 Ricardo E. Madrid,16
Dagmara Kabzin´ ska,17 Andrzej Kochanski,17 Haluk Topaloglu,18 Geoffrey Miller,19
Albena Jordanova,1,2 Vincent Timmerman2,20 and Peter De Jonghe1,2,3 Brain 2011
Questo articolo di Baets e coll. del gruppo belga, leader sullo studio delle CMT, valuta la possibilità di diagnosi genetica in pazienti con esordio in età pediatrica della CMT e in particolare con esordio precocissimo (primo anno di vita).
Il gruppo ha effettuato l’analisi di 77 pazienti per ricerca di mutazioni in 11 geni correlati a forme infantili di CMT (Duplicazione 17p11.2, MFN2, PMP22, MPZ, EGR2, GDAP1, NEFL, FGD4, MTMR2, PRX, SBF2 e H3TC2). La diagnosi genetica è stata raggiunta nel 45% dei casi (dati superiori all’esperienza del nostro gruppo, circa 25%) e probabilmente determinata da diversi fattori: i criteri di inclusione dei pazienti, la completezza dei dati clinici e neurofisiologici e il numero dei geni analizzati.
Tuttavia viene sottolineato come “ reaching a correct genetic diagnosis in children with severe early onset hereditary motor and sensory neuropathy remains a major challenge with conventional screening techniques”.
Questo dato, confermato in tutti I laboratori che effettuano diagnosi di CMT suggerisce che debbano essere prese in considerazione metodologie alternative, quali l’analisi parallela di un “pacchetto di geni” che permetta di ampliare la capacità diagnostiche dei nostri laboratori.
Overlapping molecular pathological themes link Charcot–Marie–Tooth neuropathies and hereditary spastic paraplegias Vincent Timmerman a,⁎, Virginia E. Clowes b, Evan Reid bExperimental Neurology
Splendida review di Vincent Timmerman e coll sui meccanismi patogenetici responsabili di danno neuronale nel sistema nervoso periferico e nel sistema nervoso centrale. Gli autori evidenziano le similitudini di alterazione di vie comuni (mielinizzazione, trasporto assonale, stabilità del citoscheletro e danni mitocondriali con ricadute sulla produzione energetica della cellula) che possono portare allo sviluppo di neuropatie periferiche e di forme di paraparesi spastica. In clinica osserviamo frequentemente la sovrapposizione di queste due patologie in pazienti che presentano tratti dell’una e dell’altra. La review evidenzia differenze e similitudini in particolare che in entrambe le patologie il danno è a carico degli assoni dei neuroni più lunghi, traducendosi clinicamente in segni e sintomi distali.
Axonal transport deficits and neurodegenerative diseases Stéphanie Millecamps1 and Jean-ierre- Julien Nature Reviews
Review sui meccanismi di trasporto attraverso l’assone sia in senso anterogrado (dal corpo neuronale alla periferia) sia retrogrado. Il trasporto anterogrado ha un ruolo nel fornire proteine e lipidi alle sinapsi terminali del neurone e energia attraverso il trasporto di mitocondri. Il trasporto retrogrado è rilevante per la rimozione di proteine aggregate e mal conformate che possono creare problemi al neurone. Il trasporto assonale può essere alterato da difetti di tutti i diversi componenti coinvolti nel trasporto assonale. Nella review sono presi in considerazione diversi gruppi di malattie neurodegenerative nelle quali è stato dimostrato il ruolo di geni coinvolti nel trasporto assonale (malattia di Alzheimer, parkinsonismi, sclerosi laterale amiotrofica e CMT). Utile per evidenziare i punti in comune tra CMT e malattie del motoneuone. E’ interessante notare come ci siano molte vie comuni che possono determinare danno ai neuroni in modo prevalente a quelli motori (SLA) oppure sia motori sia sensitivi, come nelle CMT. La ricerca e lo studio di queste vie comuni può essere un utilissimo mezzo per la comprensione dei meccanismi patogenetici e per sinergie di ricerca di terapie mirate per i disordini del sistema nervoso periferico.
Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing Sinead M Murphy,1,2,3 Matilde Laura,1,2 Katherine Fawcett,4,5 Amelie Pandraud,1,2
Yo-Tsen Liu,1,2 Gabrielle L Davidson,1,2 Alexander M Rossor,1,2
James M Polke,3 Victoria Castleman,1,2 Hadi Manji,1,2 Michael P T Lunn,1,2
Karen Bull,1,2 Gita Ramdharry,1,2 Mary Davis,4,5 Julian C Blake,6,7,8 Henry Houlden,1,2
Mary M Reilly1,2 , JNNP
Articolo del gruppo londinese guidato da Mary Reilly che valuta la sensibilità della diagnosi molecolare in pazienti CMT pervenuti al loro laboratorio da altri centri non specialistici per neuropatie oppure inviati da clinici specialisti in CMT.
Il lavoro riporta che viene raggiunta la diagnosi nel 62% dei pz che sono stati visitati da clinici esperti. La diagnosi viene raggiunta in circa l’80% dei pazienti con CMT1 e in circa il 25% dei pazienti con CMT2. Le percentuali di raggiungimento della diagnosi diminuiscono sui pazienti non inviati da specialisti (60% in CMT1 e 13% in CMT2). La maggioranza dei pazienti con diagnosi genetica (94%) ha mutazioni in quattro geni PMP22, GJB1, MFN2 e MPZ mentre le mutazioni negli altri geni sono molto rare. Anche in questo lavoro viene proposto un semplice algoritmo per l’analisi di laboratorio, peraltro già evidenziato da altri lavori o nell’esperienza dei gruppi che fanno analisi molecolare di CMT.
Pertanto anche questo lavoro dimostra come la diagnosi di CMT sia raggiunta con maggiore successo in pazienti visitati da centri specializzati e che siano ben caratterizzati dal punto di vista clinico e neurofisiologico. Inoltre sottolinea come invece la diagnosi della CMT2 sia ancora insoddisfacente e che quindi sia importante la ricerca di nuovi geni associati a queste forme.
